Matt Graver (Josh Brolin), agente da CIA, e Alejandro (Benicio del Toro), um homem que não tem medo de lutar contra os criminosos mais terríveis, reencontram-se lutando contra os cartéis de drogas na fronteira entre o México e os Estados Unidos. Essa guerra foi intensificada pela união entre narcotraficantes e terroristas, o que tornará essa luta muito mais sangrenta.
Nesta segunda parte, alguns membros da equipe Sicario repetem, como o roteirista Taylor Sheridan (Comanchería) e o diretor de fotografia Roger Deakins (Ave, César!). O diretor é Stefano Sollima (da série de TV Gomorra) e reaparece como protagonistas Josh Brolin (Vingadores: Guerra Infinita) e Benicio del Toro (Guerra nas Estrelas: Os Últimos Jedi e Guardiões da Galáxia) juntos para Catherine Keener (Truman Capote) e Matthew Modine (série StrangerThings), entre outros.
Na missão que envolve a filha de um chefão das drogas, Isabelle (Isabella Moner), Alejandro acaba se vendo em uma encruzilhada moral e suas escolhas podem acabar desencadeando uma sangrenta guerra de cartéis.
